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                  科學研究

                  【科技自立自強】 張伊/杜曉軍/鄧秀玲教授團隊揭示內皮細胞Nogo-B調控壓力超負荷誘導的小鼠冠狀動脈粥樣硬化的作用與機制

                  來源:交大新聞網 日期:2023-11-25 20:27 瀏覽量:

                  內皮細胞功能障礙在動脈粥樣硬化中起著關鍵作用,但其具體機制尚未被完全闡明。在高血壓和高膽固醇血癥等促動脈粥樣硬化危險因素的影響下,可觸發冠脈血管內皮細胞發生炎癥反應。而過量的活性氧(ROS)產生可能是這些危險因素上調黏附分子促進動脈內皮炎癥的重要機制,因此進一步探究參與冠心病內皮細胞功能障礙的病理信號通路以及關鍵調控分子具有重要意義。

                  Nogo-B是網狀組織蛋白家族4(reticulon protein family 4,Rtn4,又名Nogo)的成員之一,主要在血管組織中表達(如內皮細胞和平滑肌細胞),參與血管重塑、組織損傷與修復、炎癥過程及血壓調控等病理生理過程。該課題組前期的研究表明,冠脈內皮細胞中的Nogo-B可被壓力超負荷誘導高表達,且人的頸動脈粥樣硬化斑塊中存在Nogo-B高表達,提示Nogo-B與冠脈斑塊的形成密切相關。

                  2023年10月21日,醫學部基礎醫學院張伊/杜曉軍/鄧秀玲教授團隊以《Nogo-B通過介導內皮細胞氧化應激和炎癥促進壓力超負荷誘導的小鼠冠狀動脈粥樣硬化》(Nogo-B mediates endothelial oxidative stress and inflammation to promote coronary atherosclerosis in pressure-overloaded mouse hearts)為題,將該研究成果發表在期刊《氧化還原生物學》(Redox biology,IF = 11.4)。揭示了內皮細胞Nogo-B通過穩定Mfn2介導內質網-線粒體互作,增加線粒體Ca2+攝取和ROS(reactive oxygen species)水平,激活p38-p65信號軸增強炎癥反應以調控細胞黏附分子VCAM-1、ICAM-1的轉錄,從而促進冠狀動脈粥樣硬化的發生發展,為冠心病的防治提供了新的思路與治療靶點。

                  研究團隊發現TAC(transverse aortic constriction)手術后的ApoE-/-小鼠心臟冠狀動脈內皮細胞中Nogo-B表達明顯上調。隨后研究者應用ApoE-/-小鼠,構建了DKO(ApoE-/--Nogo-A/B)小鼠和內皮細胞特異性Nogo-A/B(ApoE-/-/Nogo-A/BECKO)敲除小鼠。行橫主動脈弓縮窄術(TAC)7周后發現,敲除Nogo-B明顯減輕了TAC 誘導的冠狀動脈動脈粥樣硬斑塊的大小及主動脈根部的斑塊面積。

                  線粒體是細胞ROS產生的主要來源之一,它可以通過ROS致ROS釋放(ROS induce ROS release),介導NADPH氧化酶(NOX)等其他來源ROS的生成。研究團隊發現沉默內皮細胞中的Nogo-B可以抑制氧化應激反應,減少內皮細胞中的ROS含量。

                  綜上,該研究揭示了在壓力超負荷的ApoE-/-小鼠心臟中,Nogo-B是促進冠脈內皮功能障礙和冠狀動脈粥樣硬化發生發展的關鍵調控因子。該研究通過應用活細胞鈣成像、免疫共沉淀、電鏡等實驗手段證實Nogo-B是線粒體相關內質網膜蛋白的重要成員之一,能夠通過與線粒體蛋白Mfn2相互作用維持內質網-線粒體結構與功能,調控內皮細胞中線粒體Ca2+轉移與線粒體ROS產生。研究有望以Nogo-B為靶點,為防治冠心病提供新的理論基礎。

                  亮點總結

                  1. 動物體內壓力超負荷、體外炎癥因子刺激均可誘導內皮細胞Nogo-B持續上調。

                  2. 敲除內皮細胞Nogo-B能夠改善內皮細胞功能,延緩壓力超負荷誘導的冠狀動脈粥樣硬化斑塊的形成。

                  3. Nogo-B通過穩定Mfn2介導內質網-線粒體互作,增加線粒體Ca2+攝取和ROS產生。

                  4. Nogo-B激活ROS-p38-p65信號軸,激活促動脈粥樣硬化的黏附分子VCAM-1、ICAM-1的轉錄。

                  文章信息

                  醫學部基礎醫學院病理與病理生理學專業博士生

                  張玉與西安交通大學第一附屬醫院博士后

                  李晶晶為該論文共同第一作者,

                  張伊副教授為通訊作者。該工作與西安交通大學第一附屬醫院謝文俊教授、西安交通大學基礎醫學院心血管研究所王一東教授、第四軍醫大學航醫系張星副教授合作完成。該項研究獲得國家自然科學基金、陜西省自然科學基金和陜西省博士后基金資助。

                  文章鏈接:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10633694/

                  文字:基礎醫學院
                  編輯:張玥

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